¿Sirve reducir los niveles de homocisteinemia en los pacientes con insuficiencia renal avanzada?
Publicación web: Abril 2010

Disminuir los niveles de homocisteinemia en pacientes con insuficiencia renal crónica, no reduce los eventos cardiovasculares ni aumenta la sobrevida.

Pregunta clínica de 4 partes: Paciente-Intervención-Outcome.
¿Disminuir los niveles de homocisteinemia con ácido fólico y vitaminas B en pacientes con
insuficiencia renal crónica (IRC) avanzada se traduce en reducción de mortalidad y eventos cardiovasculares?

Jamison RL, Hartigan P, Kaufman JS, Goldfarb DS, Warren SR, Guarino PD, Gaziano JM, Veterans Affairs Site Investigators. Effect of homocysteine lowering on mortality and vascular disease in advanced chronic kidney disease and end-stage renal disease. A randomized controlled trial. JAMA 2007;298:1163-70
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 Contexto:
Niveles altos de homocisteinemia se consideran un factor de riesgo de trombosis y de eventos cardiovasculares. Estudios epidemiológicos confirman la relación entre riesgo cardiovascular y niveles altos de homocisteinemia (1). Por otra parte, se ha demostrado que el ácido fólico reduce los niveles de homocisteinemia (2). Sin embargo, estudios diseñados para disminuir los valores de homocisteinemia en poblaciones de alto riesgo, no han demostrado beneficios de esta terapia en disminuir la morbimortalidad de estas poblaciones (3,4). En los pacientes con IRC avanzada o terminal, es conocida la alta prevalencia de eventos cardiovasculares y la elevada mortalidad en relación a estos eventos. Es además una práctica frecuente, sin una sustentación científica clara, el aporte de complejos vitamínicos y de ácido fólico en las terapias coadyuvantes de pacientes con IRC (5). Por tanto, es importante conocer si la disminución de los niveles de homocisteinemia se correlaciona con disminución de la morbimortalidad en esta población.

Características del estudio:
Tipo de estudio: Randomizado, multicéntrico en 36 centros norteamericanos.
Outcome primario: mortalidad por cualquier causa. Secundarios: infarto agudo miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVE) fatal o no fatal, amputación de extremidad inferior y compuesto de estos tres outcomes más mortalidad por cualquier causa.
Seguimiento: en promedio 3,2 años.

Los pacientes:
2.056 pacientes mayores de 21 años (promedio 66 años) con IRC
avanzada (Clearence Creat. <30 ml/min.) o IRC terminal en diálisis y con niveles de
homocisteinemia elevados (mayor 15 μmol/L).

Intervención
n =1032
Una cápsula con piridoxina 100 mg + cianocobalamina 2 mg + ácido fólico 40 mg por día.

Comparación
n=1024
Una cápsula de placebo con similares características a la intervención.

¿Cuál es el riesgo de sesgo (validez) de este estudio?

1- Randomizado. Sí (randomización estratificada y en bloques permutados)
    Secuencia de randomización oculta. No descrito*
2- Seguimiento. 96,8%
3- Intención de tratar. Sí
4- Grupos similares respecto a variables pronósticas conocidas. Sí

5- Pacientes ciegos a la intervención. Sí
     Tratantes ciegos a la intervención. Sí
     Recolectores ciegos a la intervención. Sí
     Adjudicadores ciegos a la intervención. Sí
    Analistas ciegos a la intervención. Sí

* No está descrito explícitamente, pero es muy posible que sí haya sido
** Para el outcome primario

Resultados:

Tasa de eventos grupo intervención
Tasa de eventos grupo control
HR
(95% IC)
NNT/NNH
(95% IC)
Mortalidad
43,4%
42,6%
1,04
(0,91 a 1,18)
NNH=125
( 29 a infinito)
IAM (fatal y no fatal)
12,5%
14,6%
0,86
(0,67 a 1,08)
NNT=40
( 20 a infinito)
AVE
3,6%
4%
0,9
(0,58 a 1,40)
NNT=250
( 49 a infinito)

 

 


 



HR: Hazard ration. NNT: número necesario para tratar. NNH: número necesario para hacer daño. IC: intervalo de confianza.


Comentarios y aplicación práctica:
• Comentarios acerca del riesgo de sesgo (validez):
- Estudio multicéntrico con bajo riesgo de sesgo, aunque no se describe en el artículo si hubo ocultamiento de la secuencia de randomización. Sin embargo, fue ciego para los pacientes, los tratantes y el comité de adjudicación de eventos, tuvo un alto porcentaje de seguimiento y se analizaron sus resultados con intención de tratar. Además se logró un “n” aceptable según lo programado por los autores, alcanzando el número de eventos necesario para lograr un adecuado poder estadístico.

• Comentarios acerca de los resultados:
- Los resultados del estudio muestran que si bien el tratamiento logró disminuir los niveles de homocisteinemia de forma apropiada (a valores normales) y estadísticamente significativa en el grupo intervenido en comparación al grupo control, esto no se correlacionó con el objetivo primordial de disminuir la mortalidad y la tasa de eventos cardiovasculares de estos pacientes.

• Comentarios acerca de la aplicabilidad:
- Los outcomes elegidos por los autores son altamente relevantes en los pacientes con IRC con múltiples patologías sistémicas y avanzado daño vascular. Más aún, tampoco se encontró diferencias en ninguno de los outcomes secundarios ni en el análisis de subgrupos.
-Este estudio demuestra una vez más la importancia de evaluar con outcomes clínicamente relevantes y a largo plazo, los efectos de terapias justificadas sólo por su efecto en outcomes intermedios (nivel de homocisteinemia) que no siempre se traducen en beneficio directo al paciente (reducción de morbimortalidad).

En suma, este estudio bien diseñado demuestra que la terapia con folatos y vitaminas B6 y B12 es efectiva en la reducción de los niveles de homocisteinemia, pero este beneficio no se correlaciona con la disminución de la mortalidad y de eventos cardiovasculares en los pacientes con niveles elevados de homocisteinemia e insuficiencia renal avanzada o terminal.
Por lo tanto no se justifica iniciar una terapia de suplementacion con folatos y vitaminas B en estos pacientes con el objetivo de disminuir su riesgo cardiovascular y su mortalidad.

Información adicional:

Referencias:

  1. HOMOCYSTEINE STUDIES COLLABORATION. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a Meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22.
  2. HOMOCYSTEINE LOWERING TRIALISTS’ COLLABORATION. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. BMJ 1998; 316: 894-8.
  3. TOOLE JF, MALINOW MR, CHAMBLESS LE, SPENCE JD, PETTIGREW LC, HOWARD VJ ET AL. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction and death: The vitamin intervention for stroke prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 565-75.
  4. LONN E, YUSUF S, ARNOLD MJ, SHERIDAN P, POGUE J, MICKS M ET AL. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. NEJM 2006; 354: 1567-77.
  5. WRONE EM, HOMBERGER JM, ZENHDER JL, MC CANN LM, COPLON NS, FORTMANN NS. Randomized Trial of folic acid for prevention of cardiovascular events in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 420-6.

Autores: Manuel Salinas y Luz María Letelier
Correspondencia a: lmletel@med.puc.cl


Revisado por UMBE.
Publicado en: Revista médica de Chile (Rev Med Chil. 2009;137:982-985).


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