Comentarios y aplicación práctica:
• Comentarios acerca de la validez (riesgo de sesgo):
- En globo la validez del estudio es adecuada para disminuir el sesgo: Es randomizado, se cumple el ocultamiento de secuencia de randomización, se realiza efectivamente el análisis por intención de tratar y cuenta con un buen porcentaje de seguimiento. Los adjudicadores de eventos son ciegos, y probablemente los participantes también, sin embargo esto no está adecuadamente informado.
- Un aspecto que puede introducir sesgo, es el hecho que el estudio haya sido interrumpido precozmente por beneficio. Si bien, la interrupción se realizó relativamente cerca de lograr el tamaño muestral propuesto por los investigadores, no podemos descartar que esto sobrestime el efecto del zoledronato. Este tema ha sido revisado en profundidad en un artículo publicado por nuestro grupo (1).

• Comentarios acerca de los resultados:
- Se consideraron los outcomes clínicamente relevantes: mortalidad global, en una entidad que conocidamente produce un quiebre en la expectativa de vida de los pacientes (2); nuevas fracturas dado que se sabe que éstas condicionan mayor morbimortalidad (especialmente las de cadera) (3) , los efectos adversos severos y los más frecuentes. El outcome de tiempo promedio libre de fracturas parece muy interesante en pacientes cuya sobrevida es acotada, pero no fue entregado por un número de eventos muy bajo.
-El hallazgo de reducción de la mortalidad global es de alta relevancia, pero no está del todo claro como explicarlo. El aumento de densidad ósea y la disminución de nuevas fracturas había sido demostrado previamente (4). Pero para relacionar la disminución de nuevas fracturas con una menor mortalidad llama la atención que no se encontró una menor tasa de fracturas de cadera, que son las que típicamente determinan mayor mortalidad. Es difícil asumir que este outcome refleja la realidad, ya que el mecanismo fisiopatológico no queda claro y el estudio presenta limitaciones, principalmente el haber sido detenido precozmente. Nuevos estudios son necesarios para esclarecer este punto.
-Los resultados del estudio en términos de balance riesgo/beneficio sitúan al zoledronato como muy beneficioso (comparado con placebo) dado por un NNT relativamente bajo para conseguir outcome importantes como reducción de fracturas totales (NNT=22) y mortalidad (NNT= 27), con escasos efectos adversos relevantes, y NNH razonables para efectos adversos menores (pirexia: 17; mialgias: 44), que por lo demás son transitorios y tratables en la mayoría de los casos.

• Aplicabilidad:
-Es un ECR apoyado en su financiamiento por Novartis, farmacéutica que produce Zometa. Justifica el uso de placebo aduciendo imposibilidad de recibir bifosfonatos orales (no precisa cuáles son esas razones). De todas formas, es muy discutible que el grupo control debiera recibir placebo, existiendo múltiples alternativas además de los bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis (5). Dado que para los bifosfonatos orales, la indicación está bien sustentado por la evidencia, y la reducción de riesgo de fracturas de todo tipo ha sido demostrada (6), aún son necesarios ECR que comparen ambos fármacos para orientar a los pacientes al uso de uno u otro. Por ahora, podría concluirse que zoledronato es una alternativa mejor que el placebo (no que el tratamiento estándar), sólo para aquellos que no pueden tolerar un bifosfonato. Es razonable extrapolar la conclusión a los pacientes con mala adherencia a tratamiento.
-En el estudio se excluyeron los pacientes con sobrevida menor a 6 meses (sabiendo que la mortalidad post fractura de cadera al año llega al 25%)(2), por lo que el uso de zoledronato en pacientes con mal pronóstico vital, especialmente determinado por comorbilidades, pudiera condicionar a una incidencia diferente de los efectos adversos reportados en el estudio.
-En el estudio se excluyeron pacientes con hipocalcemia y se incluyó una cointervención: vitamina D y calcio. No podemos afirmar cual es la incidencia y gravedad de hipocalcemia secundaria al fármaco en pacientes sin coterapia o con hipocalcemia de base.
-Al realizar comparación de costo económico del zoledronato versus bifosfonatos orales, encontramos que el precio de Zometa (Novartis) es ostensiblemente mayor ($255.000 pesos por dosis) vs alendronato 70 mg/semana que tiene un costo que fluctúa entre $32.000 y $90.000 anual.
-La decisión de administrar zoledronato puede justificarse en nuestra realidad actual en Chile en pacientes con mala tolerancia a los bifosfonatos orales, o mala adherencia que prefieran asumir el costo económico y ganar en adherencia y comodidad. Sin embargo son necesarios análisis de costo-efectividad para justificar su uso extendido.